2005年，三上真司的最后一部生化危机作品，生化危机4上市，一经上市，引起游戏界一片轰动，三上真司用时进6年，打造了这部独特的经典巨作，第一次让世人惊叹：原来生化危机也可以像第三人称一样射击啊！！原来第三人称射击的游戏一样可以恐怖感十足！！这部生化危机之父的生化危机遗作，通过特殊的射击设定以及怪物设定，让动作感和恐怖感并存，同时剧情上可圈可点，战斗部分与解密部分结合的长驰有度，既不会让玩家因为战斗压力一直过于紧张，也不会让玩家因为持续解密而失去兴趣，同时场景与怪物的设定，时时刻刻让游戏中充满了恐怖气氛。同时此作因为进入了PS2时代，画面质量有了飞跃性的提升，瞬间进入了当时的次时代水平。剧情和人物刻画上并没有因为操作的大幅变动而受到影响，依然如同传统日产游戏一般，保留很高的质量，其中2代主角里昂的帅气回归也是众望所归，而三上真司同时也送给了玩家一个巨大的惊喜，就是二代的女特工艾达王在生化危机4中再次登场，本作中玩家不但可以在画面清洗后清楚的看到她的长相，而且甚至可以使用艾达王进行游戏，而在游戏中，艾达王被刻画成一个典型的东方美女，一身红色旗袍，行踪诡秘。因此艾达王也成为自此之后，整个系列人气最高的女性角色。
本作的音乐部分站在游戏的角度来说，确实很高，跟剧情和场景的搭配几乎完美，完全达到了制作者想要的效果，但是整体相对来说较为阴暗。而其中结尾曲：Sorrow 非常独特。可能也是为了顺应游戏在系统方面的重大改变，该曲子的风格大变，采用了交响风格。作为生化危机4的结尾曲，该曲之所以独特，是因为该曲有如讲在述生化危机4的剧情里那个西班牙一个小村庄所经历的故事一般，开头充满了宁静和祥和感，之后突然旋律改变，瞬间让人感觉到了黑暗的降临，以及黑暗将领之后村庄的凄惨，最后的旋律则有如这个村庄的结局一般，充满悲伤与凄惨的逐步消失。因此词曲推荐给喜欢交响风格的朋友，别的朋友也可以试试哦，也许说不定你也会喜欢上这首曲子呢~~~